КАПИЛЛЯРОСКОПИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ НОГТЕВОГО ЛОЖА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) | Фабрикантов | Сибирский научный медицинский журнал

Основные принципы лечения феномена рейно

Лечение ФР должно быть патогенетически обоснованным, комплексным и дифференцированным в зависимости от клинической формы, характера течения и активности основного заболевания. Медикаментозная терапия аутоиммунных РЗ включает противовоспалительные, иммуносупрессивные средства (кортикостероиды, синтетические и биологические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты — БМАРП, антифиброзные) и вазоактивные препараты [29].

Актуальным в лечении ФР остаются хирургические методы. При выраженных ишемических нарушениях и выраженном болевом синдроме у пациентов со вторичным ФР более эффективна дигитальная симпат­эктомия [2]. Шейная симпатэктомия дает временное улучшение и считается спорным методом [2].

Выделены следующие принципы лечения ФР: характер и объем терапии зависит от интенсивности атак Рейно и осложнений; лечение считается успешным при уменьшении выраженности атак и отсутствии появления новых ишемических повреждений; при первичном ФР лекарственная терапия показана преимущественно в зимний сезон; при вторичном ФР всем больным следует проводить длительную лекарственную терапию; при неэффективности монотерапии возможно сочетание препаратов синергичного действия из разных групп [2].

Немедикаментозное лечение заключается в следующем: беречь руки от холода, избегать эмоционального стресса, исключить употребление кофеина и отказаться от курения, а также исключить прием лекарств, вызывающих вазоконстрикцию, — этого может быть достаточно для пациентов с первичным ФР [30].

Ключевыми факторами дисбаланса вазоконстрикции и вазодилятации являются эндотелин-1, дисфункция эндотелия и снижение синтеза оксида азота [30]. Медикаментозное лечение включает препараты, вызывающие вазодилатацию (нитраты, блокаторы кальциевых каналов — БКК, простагландины, ингибиторы ФДЭ-5), и препараты, подавляющие вазоконстрикцию (антагонисты рецепторов эндотелина-1, альфа-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина II).

На сегодняшний день БКК являются препаратами выбора в терапии первичного и вторичного ФР [1, 2]. Наилучший результат в лечении ФР показали БКК дигидропиридинового ряда, из них наиболее широко изучен нифедипин [1, 2]. В терапии ФР в клинической практике используют также никардипин, фелодипин и амлодипин [1, 2].

Согласно проекту клинических рекомендаций, предложенному экспертным советом МЗ РФ, препаратами первой линии лечения ФР при ССД являются БКК дигидропиридинового ряда (главным образом, нифедипин в дозе 30–60 мг/сут) — уровень доказательности А [31]. Ограничения применения БКК связаны с наличием у трети пациентов противопоказаний или развитием побочных эффектов (артериальная гипотензия, тахикардия, головная боль, отеки стоп, лодыжек, локтей и др.).

Пациентам с недостаточным ответом на вазодилататоры первого ряда (БКК) показано назначение препаратов из группы стабильных аналогов простагландинов (простаноидов). К данной группе относятся синтетические аналоги простациклина I2 илопрост и трепростинил (не зарегистрирован в России) и аналог простагландина E1 алпростадил.

Препараты простаноидов в клинической практике продемонстрировали эффекты выраженной вазодилатации и подавления агрегации тромбоцитов [2]. Согласно российским клиническим рекомендациям, для лечения ФР и ДЯ при ССД алпростадил следует назначать курсами по 20–60 мкг на инфузию по 10–15 внутривенных введений с периодичностью 2–3 раза в год [33].

В терапии ФР при РЗ экспертами рекомендована схема введения илопроста 20 мкг внутривенно 0,5–2 нг/кг в минуту в течение 3–5 дней, каждые 6–8 недель [34]. Согласно российским клиническим рекомендациям, терапия ФР и ДЯ при ССД илопростом в той же дозе (реже 50 мкг) проводится курсами 2–3 раза в год [33].

При совместном применении нифедипина и илопроста могут усилиться нежелательные сосудистые явления [34]. Всем пациентам перед назначением простаноидов рекомендовано оценивать кардиоваскулярный риск, так как при применении этих препаратов достоверно чаще отмечаются ишемические осложнения (инфаркт, инсульт) [2, 31].

Для уменьшения риска возможных сосудистых осложнений предпочтительно назначение минимальных эффективных суточных доз простагландинов [2]. Таким пациентам для снижения риска развития осложнений может быть рекомендована терапия илопростом с низкой скоростью введения (0,5 нг/кг/мин) [2].

При лечении склеродермического почечного криза илопрост при внутривенном введении увеличивал почечный плазмоток, расширяя приносящую и выносящую артериолы [35]. В ряде стран внутривенный илопрост используется в лечении легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), ингаляционная же форма илопроста показана для больных ЛАГ III и IV функциональных классов по ВОЗ — NYHA [33].

Капилляроскопические параметры микроциркуляции ногтевого ложа (обзор литературы) | фабрикантов | сибирский научный медицинский журнал

Капилляроскопия

Различия между первичным и вторичным феноменом рейно

При отсутствии признаков основного заболевания диагностируют первичный ФР. Первичный ФР встречается приблизительно в 80% случаев ФР, при этом признаки этого состояния могут быть у 30% родственников первой линии [3, 7]. Дисфункция автономной нервной системы, заключенная в нарушении регуляции симпатической нервной системы и закономерного изменения парасимпатической, играет важную роль в развитии первичного ФР [3].

Вторичный ФР ассоциирован с определенными заболеваниями, преимущественно с системными заболеваниями соединительной ткани (табл. 1) [3]. При вторичном ФР происходят изменения мелких и крупных сосудов в зависимости от заболевания, вызвавшего этот синдром [3].

Ретроспективный анализ данных 3035 пациентов с ФР за период 1–10 лет (в среднем 4,8 года), проведенный группой авторов под руководством S. Pavlov-Dolijanovic, показал, что в 37,2% случаев ФР развивался при ревматических заболеваниях (РЗ), в 8,1% были другие причины вторичного ФР, в 54,7% случаев ФР оставался первичным [8].

При РЗ встречаемость ФР разная и составляет при системной склеродермии (ССД) 96% случаев, смешанном заболевании соединительной ткани (СЗСТ) — 86%, системной красной волчанке (СКВ) — 31%, недифференцированном заболевании соединительной ткани — 30%, ревматоидном артрите (РА)

— 22%, болезни Шегрена (БШ) — 13% [4]. ФР является одним из «красных флагов», позволяющих врачу заподозрить наличие у пациента ССД и продолжить обследование для подтверждения диагноза [9]. В 2021 г. ФР был включен в новые классификационные критерии ССД Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League against Rheumatism, EULAR).

Среди васкулитов ФР наиболее часто встречается при облитерирующем тромб­ангиите (болезнь Бюргера) и при поражении сосудов малого и среднего калибра [10]. В старшем возрасте у пожилых ФР развивается вследствие дегенеративных изменений сосудов. В настоящее время атеросклероз в 60% случаев является причиной ФР у лиц старше 60 лет.

Если ФР развивается у лиц старше 50 лет как изолированный симптом и подозревается вторичный ФР в связи с асимметричным поражением пальцев и прогрессированием симптомов с образованием некроза, необходимо исключить онкологическое заболевание. Паранеопластический ФР описан, в первую очередь, при карциноме печени, легких, яичников, яичек и почек, а также при меланоме, лимфоме, миелопролиферативных заболеваниях и множественной миеломе [11].

В рамках онкологических заболеваний ФР может быть спровоцирован как самим процессом, так и проводимой терапией, например химиотерапией препаратом блеомицин [3]. Парапротеинемия, полицитемия и макроглобулинемия сопровождаются повышением вязкости крови, что приводит к нарушению реологии и может стать причиной закупорки сосудов малого калибра.

Синдром рейно при патологии эндокринной системы

СР в ассоциации с заболеваниями органов эндокринной системы описан при сахарном диабете, гипотиреозе, гипертиреозе, гиперпаратиреозе, акромегалии и феохромоцитоме. Следует отметить, что в ряде случаев системная склеродермия, при которой СР является обязательным клиническим признаком, может сопровождаться аутоиммунными эндокринопатиями, такими как первичный гипотиреоз, болезнь Грейвса, сахарный диабет 1 типа в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых (рис. 2) [11].

В таблице 2 также представлены возможные в практике эндокринолога случаи СР, индуцированного приемом комбинированных оральных контрацептивов и бромокриптина, ранее активно применявшегося в лечении акромегалии и гиперпролактинемии, а также нередко использующихся для лечения сопутствующих заболеваний β-адреноблокаторов. Интересно, что при приеме препаратов α-интерферона возможно развитие как СР, так и цитокин-индуцированного тиреоидита.

Рисунок 2. Синдром Рейно у пациентки с аутоиммунным полигландулярным синдромом 3d типа: первичный гипотиреоз, сахарный диабет 1 типа, лимитированная форма системной склеродермии, витилиго (наблюдение авторов).

Акромегалия. СР при акромегалии встречается примерно в 1/3 случаев [12]. Данные о динамике течения СР после аденомэктомии в современной литературе отсутствуют. Однако, по данным исследований с использованием капилляроскопии ногтевого ложа, продемонстрировано уменьшение длины и количества капилляров у пациентов с активной фазой акромегалии, а также увеличение числа извитых капилляров по сравнению с пациентами в ремиссии и группой контроля.

Это согласуется с данными об уменьшении выраженности вазодилатации вследствие эндотелиальной дисфункции и увеличении вазоконстрикции в ответ на симпатическую стимуляцию, которые обнаруживаются у пациентов с ранней стадией акромегалии и определяются с помощью лазерной допплерометрии [14].

Также описаны два клинических случая нервной анорексии, сопровождающейся феноменом Рейно и акромегалоидными чертами внешности в отсутствие повышения уровня соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) [15]. Кроме того, схожими симптомами может проявляться синдром карпального канала – распространенное клиническое проявление акромегалии [16].

С учетом яркой клинической картины акромегалии в виде изменения внешности, при подозрении на данное заболевание у пациента с СР необходимо определение уровня ИФР-1 как первичного диагностического теста.

Феохромоцитома. Данные о распространенности СР при феохромоцитоме/параганглиоме и его течении после оперативного лечения ограничены. Имеется работа по изучению 25 пациентов с феохромоцитомой, у двух из них (8%) установлен диагноз СР [17].

Механизм развития вазоспазма при данном заболевании связан с гиперпродукцией катехоламинов опухолью из хромаффинной ткани. Помимо катехоламинового вазоспазма, который также является причиной вазоспастической стенокардии, периферическую ишемию усугубляют гиповолемия и гипотония вне катехоламиновых кризов, а также увеличение аггрегационного потенциала тромбоцитов. В описаниях наблюдений отмечается, что СР был инициальным и долгое время единственным проявлением феохромоцитомы [18, 19].

Описан клинический случай сочетания феохромоцитомы и системной склеродермии с развитием ишемического некроза мягких тканей пальцев кистей. После оперативного лечения опухоли надпочечника отмечалось улучшение в виде уменьшения выраженности дигитальной ишемии и заживления дефектов мягких тканей.

Особенностью данного случая также являлось наличие двух эпизодов острого коронарного синдрома, один из которых был индуцирован введением глюкокортикоидов [20]. Также имеется описание случая СР как единственного клинического проявления метастаза абдоминальной параганглиомы, удаленной за 3 года до появления эпизодов вазоспазма [21].

Избыточный уровень катехоламинов при феохромоцитоме/параганглиоме, помимо вазоспазма, обычно приводит к повышению артериального давления, часто кризового характера – наиболее характерному симптому заболевания. Поскольку около 10% опухолей из хромаффинной ткани имеют вненадпочечниковую локализацию, первичным диагностическим тестом является определение продуктов метаболизма катехоламинов.

Гиперпаратиреоз. Существует небольшое число работ о частоте СР при первичном гиперпаратиреозе. Наиболее часто используемой группой препаратов в терапии СР являются блокаторы медленных кальциевых каналов. Предполагается, что повышение концентрации кальция крови в некоторых случаях может приводить к вазоспастическому эффекту.

У пациентов с гиперпаратиреозом могут выявляться кальцификация артериол и, как следствие, некротическое поражение мягких тканей дистальных отделов конечностей [22]. В современных источниках имеется описание клинического случая улучшения течения СР при системной склеродермии после параденомэктомии по поводу первичного гиперпаратиреоза [23].

Решающую роль в диагностике гиперпаратиреоза, безусловно, играет определение уровня паратгормона крови, в то время как начальным тестом является исследование уровня ионизированного кальция крови.

Гипотиреоз. Встречаемость СР у пациентов с гипотиреозом составляет около 6% [25]. Впервые сочетание СР с гипотиреозом описали в 1976 г. Shagan B. и Friedman S. У двух пациентов проявления СР нивелировались на фоне заместительной терапии гормоном щитовидной железы [26].

При этом у одного из них СР был единственным проявлением гипотиреоза. У второго пациента СР был первым клиническим проявлением первичного гипотиреоза с последующим развитием развернутой клинической симптоматики. Sipila R. описал случай острого инфаркта миокарда у 29-летней женщины при отсутствии атеросклеротического поражения коронарных артерий.

На протяжении нескольких лет отмечалась картина СР. Клинически манифестный гипотиреоз был выявлен во время госпитализации в кардиологический стационар. Вероятной причиной развития инфаркта миокарда в данном случае являлся ассоциированный с гипотиреозом спазм сосудов как аналог СР [27]. Batthish M. и др. описали развитие СР у 11-летней девочки с гипотиреозом с полным регрессом после назначения заместительной терапии. По данным капилляроскопии выявлялись значительно расширенные капиллярные петли при обычном неизвитом ходе [28].

Главной особенностью представленных клинических случаев является прекращение приступов вазоспазма после назначения заместительной терапии гормонами щитовидной железы.

Предполагается, что такие признаки гипертиреоза, как тахикардия, увеличение сердечного выброса, повышенное потоотделение и катаболизм тканей, обусловлены в том числе гиперчувствительностью к эндогенным катехоламинам, однако Koehn M. и др. в исследованиях на животных обнаружили, что чувствительность сосудов к действию как норэпинефрина, так и ангиотензина была выше при гипотиреозе, чем при эутиреозе [29].

До сих пор неясно, является ли связь гипотиреоза и CР следствием гормонального дефицита или иммунопатологического процесса. По-видимому, ремиссия CР у пациентов после назначения терапии левотироксином указывает на превалирующую роль дефицита гормонов щитовидной железы в возникновении СР.

Описаны случаи СР у пациентов с гипопитуитаризмом. Так, Al-Deiri M. описал нивелирование признаков СР после инициирования заместительной терапии глюкокортикоидами и левотироксином у пациентки с пангипопитуитаризмом при синдроме Шиена [30]. Shagan B., представляя пациентку с вторичным гипотиреозом и надпочечниковой недостаточностью, а также отрицательными показателями антител к ТПО и ТГ, подчеркивает ключевую роль дефицита тиреоидных гормонов, а не аутоиммунного процесса в развитии СР [31].

Следует учитывать, что у пациентов с системной склеродермией и другими ревматологическими заболеваниями гипотиреоз встречается чаще, чем в популяции. В одном из наших собственных исследований гипотиреоз был выявлен у 3 (10%) из 30 больных системной склеродермией [32].

Существуют исследования, которые показали прекращение атак Рейно после терапии гормонами щитовидной железы у эутиреоидных пациентов с различной этиологией вазоспастического расстройства. Dessein P. и коллеги [33] показали опыт лечения СР трийодтиронином у 9 пациентов без кардиоваскулярных заболеваний и в отсутствие приема вазоактивных препаратов.

Данный эффект, вероятно, связан с периферической вазодилатацией через возбуждение β2-адренорецепторов в ответ на увеличение теплопродукции [34]. Разумеется, назначение тиреоидных гормонов только с целью улучшения течения СР в отсутствие гипотиреоза неправомерно и сравнимо с назначением тиреоидных гормонов с целью снижения массы тела.

Первичным тестом диагностики заболеваний щитовидной железы является определение тиреотропного гормона (ТТГ). При подозрении на вторичный гипотиреоз (вследствие поражения гипофиза) уровень ТТГ будет неинформативен, необходимо дополнительно определять уровень свободного Т4 в крови.

Сахарный диабет. Данные о частоте СР у пациентов с сахарным диабетом (СД) представлены немногочисленными работами. В исследовании Grassi W. [35] из 761 пациентов с СР только у двоих был выявлен СД (0,3%). Однако имеется большое количество работ, посвященных капилляроскопии ногтевого ложа у пациентов с СД.

Описана тесная корреляция между наличием нейропатии и нарушением терморегуляции нижних конечностей у пациентов с коротким анамнезом диабета в виде замедленной реакции на непрямой нагрев после охлаждения. Вероятно, нарушение терморегуляции является следствием вазоспазма.

Вазоконстрикция под действием низких температур опосредована симпатической нервной деятельностью [36]. При небольшой продолжительности диабета с автономной формой полинейропатии отмечаются только отклонения в тестах на основе частоты сердечных сокращений (проба с глубоким дыханием, проба Вальсальвы, ортостатическая проба), указывающие на вагусную нейропатию [37].

Как говорилось ранее, капилляроскопия является важным методом диагностики и дифференциации первичного и вторичного феномена Рейно при ревматических заболеваниях. Наиболее специфические находки связаны с системной склеродермией (ССД) – так называемым «склеродермическим паттерном», который характеризуется наличием расширенных капилляров, кровоизлияний, аваскулярных областей и неоангиогенеза.

Подобные изменения обнаруживаются у пациентов с дерматомиозитом, перекрестными синдромами и др. и называются склеродермоподобными. Наиболее специфическим на ранней стадии является появление расширенных капилляров. Капилляроскопические изменения при системных аутоиммунных заболеваниях носят специфический характер и значительно отличаются от изменений, встречающихся при других заболеваниях.

Заболевания, имеющие социальное значение, такие как СД и артериальная гипертензия, часто проявляются как сопутствующие заболевания у пациентов с ревматической патологией. При капилляроскопическом исследовании у пациентов с СД не наблюдается расширенных капилляров вплоть до поздних стадий заболевания [39].

Микроангиопатии являются специфическим осложнением СД как при первом, так и при втором типе заболевания. В первую очередь это касается сосудов сетчатки и почек. Стенки микрососудов (артериол, венул и капилляров) поражаются из-за неферментативного гликозилирования белков, изменения метаболизма полиол-инозитола и т. д. Усиленное гликозилирование гемоглобина приводит к гипоксии, которая является одной из предпосылок микроангиопатии [40].

Кроме того, у больных СД может наблюдаться синдром ограниченной подвижности суставов (диабетический синдром жестких кистей рук, диабетическая хайроартропатия, диабетическая воскообразная кожа). Данные состояния характеризуются ригидностью пястно-фалангового, межфалангового и запястного суставов, сгибательными контрактурами при длительном анамнезе заболевания с характерным проявлением в виде «молитвенного знака», а также утолщением кожи с потерей мелких морщин, напоминающих истинную склеродактилию. Кожные изменения могут также затрагивать пястно-фаланговые суставы, а также предплечье, руки и спину [41, 42].

При синдроме диабетической ригидности кисти суставы непосредственно не вовлечены, и ограниченная подвижность обусловлена избытком коллагена в периартикулярной ткани. Этот синдром является частым осложнением СД 1 и 2 типа, встречающимся, по некоторым данным, от 8 до 50% пациентов с сахарным диабетом 1 типа и до 75% – при 2 типе [43].

Корреляция между развитием диабетической ригидности верхних конечностей с уровнями глюкозы в крови и длительностью диабета не отчетлива, аутоантитела и маркеры воспаления обычно в пределах нормальных значений. Некоторые авторы указывают на ассоциацию этого синдрома с микрососудистыми изменениями (ретинопатия, нефропатия) [44].

В проведенном в Польше исследовании у 145 детей (70 мальчиков, 75 девочек) с СД 1 типа была выполнена капилляроскопия [45]. Анализ результатов показал увеличение количества капилляров и их удлинение, наличие мегакапилляров, что свидетельствует о возможном неоангиогенезе.

В другом исследовании авторы проводили капилляроскопию с функциональными пробами: окклюзивной, холодовой и тепловой. Изменения структуры капилляров отмечались у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет, но по результатам функциональных проб отмечалось увеличение времени восстановления капилляроскопических показателей до исходных, только у пациентов с небольшой длительностью СД [46].

Лечение СР при СД, вероятно, не отличается от такового при идиопатическом СР. Поскольку персистирующая гипергликемия способствует прогрессированию поражения сосудистой стенки, необходимо достижение индивидуальных целевых показателей гликемии. При СД 2 типа препараты для лечения СР часто используются для лечения сопутствующих состояний (артериальной гипертензии, дислипидемии).